Salvatore "Toto" Riina, qui avait eu 87 ans jeudi, est décédé dans l'aile des prisonniers d'un hôpital de Parme, dans le nord de l'Italie, peu avant 04h00 (03h00 GMT), selon les principaux quotidiens du pays et l'agence de presse ANSA.
L'hôpital n'a pas immédiatement confirmé sa mort.
Le gangster, qui purgeait 26 peines de détention à vie et aurait commandité plus de 150 meurtres, était ces derniers jours dans le coma. Sa femme et trois de ses quatre enfants avaient reçu jeudi une autorisation exceptionnelle du ministère italien de la Santé afin de lui dire adieu.
Giovanni, le fils aîné de Riina, purge une peine à perpétuité pour quatre meurtres.
"Pour moi, tu n'es pas Toto Riina, tu es seulement mon père. Et je te souhaite un joyeux anniversaire, Papa, en ce jour triste mais important, je t'aime", a écrit jeudi son autre fils, Salvatore, sur Facebook.
Un Riina vieillissant avait demandé en juillet d'être libéré de prison en raison de sa grave maladie. Une demande rejetée par le tribunal, qui avait jugé que les soins qu'il recevait derrière les barreaux étaient aussi bons que ceux auxquels il pouvait prétendre hors de la prison.
Les médecins ont dit à l'époque que l'ancien chef de clan était "lucide". Placé sur écoute, il avait été enregistré cette année disant: "Je ne regrette rien. Ils ne me briseront jamais, même s'ils me donnent 3.000 ans" de prison.
Les crimes les plus retentissants commandités par Toto Riina ont été les assassinats en 1992 des juges anti-mafia Giovanni Falcone et Paolo Borsellino, qui en 1987 avaient courageusement traduit en justice plus de 300 membres de la mafia.
Toto Riina est également à l'origine d'une série d'explosions à Rome, Milan et Florence qui ont fait 10 morts.
"Que Dieu ait pitié de lui, car nous n'aurons pas pitié", a dit une association pour les victimes de l'explosion de Florence, selon le quotidien Fatto Quotidiano.
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