Il était d'autant plus important que les sondages sont serrés à six semaines de l'élection présidentielle, même si Mme Clinton reste favorite.
La première question du débat, organisé à l'université Hofstra près de New York, est allée à celle qui aspire à devenir la première présidente des Etats-Unis.
Elle était consacrée aux inégalités aux Etats-Unis et a été l'occasion d'une première passe d'armes sur l'économie.
"Nous devons construire une économie qui marche pour tout le monde, pas seulement ceux au sommet", a déclaré Mme Clinton, en costume pantalon rouge. "Nous avons besoin de nouveaux emplois".
"Nous perdons nos bons emplois, ils vont au Mexique, dans beaucoup d'autres pays", a embrayé M. Trump, en costume sombre et cravate bleue. "Je ferai revenir nos emplois, vous ne pouvez pas le faire", a-t-il poursuivi.
"Donald, vous vivez dans un monde à part", a rétorqué l'ancienne secrétaire d'Etat.
M. Trump et Mme Clinton sont seuls sur scène, debout derrière un pupitre, face au modérateur, le journaliste Lester Holt, présentateur des journaux du soir sur NBC. Les cris, les applaudissements et autres manifestations du public sont interdits.
Au programme: la direction du pays, la sécurité, l'économie, des sujets qui préoccupent particulièrement les Américains.
Ce débat entre une démocrate hyper-expérimentée qui peine à susciter l'enthousiasme, et un républicain néophyte, au caractère imprévisible, ancienne star de télé-réalité, pourrait battre des records d'audience, et des millions d'Américains étaient rivés lundi soir à leur écran de télévision ou d'ordinateur.
Avec les réseaux sociaux, le verdict sera immédiat. Un geste, une phrase déplacée, le moindre dérapage, tout sera important, au-delà de la vision très différente des candidats.
Présents à l'université Hofstra, Bill Clinton et Chelsea, la fille unique du couple Clinton, les quatre enfants adultes de Donald Trump, et son épouse Melania.
C'est le premier débat présidentiel pour M. Trump, 70 ans, populiste plus showman qu'homme de dossiers. Il s'est préparé à sa façon, refusant par exemple de s'entraîner avec une fausse Hillary.
- Sondages serrés -
Donald Trump "est un débatteur naturel. Il a des dons et des compétences qui échappent parfois à des politiciens traditionnels", avait commenté avant le débat sa directrice de campagne Kellyanne Conway.
Mme Clinton, ancienne Première dame, ancienne sénatrice et ancienne secrétaire d'Etat, qui a déjà participé à plus de 30 débats politiques depuis 2000 et connaît ses dossiers sur le bout des doigts, s'est préparée minutieusement, y passant encore deux heures lundi.
Elle entend prouver que Donald Trump, qui a fait exploser le politiquement correct durant la campagne, n'a pas le tempérament d'un président.
Le directeur de campagne de Mme Clinton, Robby Mook s'est cependant inquiété du fait que le milliardaire républicain "puisse mentir et faire de la désinformation. Et Hillary devra passer tout son temps à essayer de corriger, plutôt que (de parler) des choses dont elle veut parler".
Selon la chaîne NBC, M. Trump a changé 117 fois de position sur 20 sujets majeurs depuis le début de sa campagne en juin 2015, notamment en matière d'immigration et de lutte contre le terrorisme.
Un sondage Quinnipiac donnait lundi les deux candidats dans la marge d'erreur, 44% pour la démocrate et 43% pour le républicain, si l'on prend en compte les deux autres petits candidats, Gary Johnson (parti libertarien, 8%) et Jill Stein (parti des Verts, 2%).
L'avance de Mme Clinton est passée de quelque 7 points début août à 1,5 aujourd'hui.
Dans plusieurs Etats clés, où se jouera l'élection, son avance s'est aussi réduite, notamment en Pennsylvanie, au Colorado et en Virginie. Et M. Trump est en tête dans l'Ohio, selon une moyenne des récents sondages.
Le scénario d'une course aussi serrée était inimaginable il y a six mois, d'où l'énorme pression sur ce premier débat.
Mme Clinton, qui veut gouverner dans la continuité du président Obama, peine à connecter et à convaincre de son honnêteté.
Donald Trump, qui se présente comme l'homme du changement contre l'establishment, a lui hérissé de nombreux Américains avec ses attaques contre les femmes, les musulmans, les Mexicains, et son comportement volontiers agressif.
Dans l'histoire récente, aucun débat n'a changé une élection présidentielle, mais cette élection ne ressemble à aucune autre.
Deux autres débats présidentiels sont prévus les 9 et 19 octobre, animés par d'autres modérateurs.
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